同年，一场致命的瘟疫从东方及中部非洲传至埃及，随后迅速蔓延至整个东罗马帝国。542年春天，瘟疫传至君士坦丁堡，这次大瘟疫被称为“查士丁尼瘟疫”。在君士坦丁堡，疫情迅速失控，大量人口死亡，社会秩序混乱。查士丁尼命令塞奥佐罗斯（Theodoros）负责处理尸体和救济病患，后来又下令在金角湾加拉大（Galata）挖深坑以掩埋尸体。这场瘟疫不仅夺去了无数生命，还严重影响了帝国的经济和军事实力。查士丁尼本人也一度染病，期间有军官策划政变。尽管这一阴谋因查士丁尼的康复而流产，但包括贝利萨留在内的一批文武官员仍遭到了牵连，进一步削弱了帝国的内部凝聚力。同年，查士丁尼废除了执政官这一从罗马共和国遗留下来的官职，可能出于节省开支的考虑。
544年，东哥特人在意大利发动起义，查士丁尼再次派贝利萨留赴意大利进行镇压。尽管贝利萨留最终成功平定了起义，但这一过程耗时耗力，进一步消耗了帝国的资源。548年6月28日，狄奥多拉皇后逝世，这对查士丁尼来说是一个巨大的打击。狄奥多拉不仅是他的妻子，也是他在政治和宗教事务上的重要顾问。她的离世使得查士丁尼在处理内政和宗教问题时失去了一个强有力的盟友。与此同时，皇位继承、巴尔干北方边界、宗教纷争等问题逐渐凸显，成为困扰查士丁尼后期统治的重要因素。
549年，一起针对查士丁尼的阴谋被破获，显示出帝国内部的不稳定和潜在的威胁。550年，查士丁尼派领贵族衔的利贝里乌斯（Liberius）率领舰队，以干预西哥特内政为名，占领了该国南部的部分国土。这一行动虽然取得了一定的成功，但具体年份仍有争议，有552年、554年等不同说法。
551年，地中海东部发生强烈地震，希腊地区的损失尤其严重。这场地震不仅造成了大量的人员伤亡和财产损失，还进一步加剧了帝国的经济负担。553年，为缓和基督教卡尔西顿正统派与一性派之间的矛盾，查士丁尼主持了二者的联合会，即第二次君士坦丁堡公会议。然而，会议最终变成了对基督一性论的批判，未能完全解决宗教纷争，反而加深了部分教派的对立。
554年，宦官纳尔西斯（Narses）在卡西利努姆战役中击败了入侵意大利的法兰克人，最终消灭了东哥特王国。为了指导意大利的重建，查士丁尼颁布了《国事诏书》（Pragmatica sanctio），就东哥特王国遗留下的法律的存废以及一些具体的法律问题作出规定。至该年，科西嘉、撒丁尼亚、巴利阿利群岛以及达尔马提亚等地，都已先后并入拜占廷版图，拜占廷帝国已囊括西罗马帝国除高卢、不列颠外大部分旧有领土，比它原有的领土面积几乎扩大了一倍。
然而，长期的对外战争消耗了国家的大量军事和经济实力，查士丁尼一世的继承人最终也未能制止斯拉夫人、保加尔人、匈人残部和阿瓦尔人的不断入侵。
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七、桑榆晚景
555年，撒玛利亚人再度发动起义，大批犹太人积极响应。查士丁尼迅速调动驻扎在北非的远征军，于556年将起义镇压下去。这次起义虽然被平息，但再次暴露了帝国内部的宗教和民族矛盾，显示出查士丁尼在处理这些问题上的持续挑战。
557年，君士坦丁堡发生了一场强烈的地震，圣索非亚大教堂的拱顶塌落。这次地震不仅造成了巨大的人员伤亡和财产损失，还对帝国的士气产生了负面影响。查士丁尼迅速组织救援和重建工作，但由于帝国的财政资源已经因长期的战争和瘟疫而严重消耗，重建工作进展缓慢。
558年，瘟疫在君士坦丁堡复发，随后西里西亚等地也发生了疫情。这是继542年“查士丁尼瘟疫”后的又一次大规模流行病，再次对帝国的人口和经济造成了巨大打击。查士丁尼命令采取紧急措施，包括隔离病人、处理尸体和提供救济，但疫情仍然难以控制，进一步削弱了帝国的实力。
559年，匈人余部（也有说法认为是保加利亚人）入侵东罗马帝国，甚至逼近了君士坦丁堡近郊。查士丁尼被迫启用已经赋闲的贝利萨留，后者以少量亲兵取得了胜利。此次胜利不仅解除了直接的军事威胁，还展示了查士丁尼在危机时刻的应变能力。随后，查士丁尼通过外交手段收买了匈人部落，使其自相残杀，从而减轻了对帝国的威胁。这些匈人部落最终被斯拉夫人和阿瓦尔人吞并。同年，君士坦丁堡一度因查士丁尼身亡的谣言陷入混乱，直到谣言被澄清，局势才得以稳定。
561年底，东罗马帝国与萨珊波斯媾和，签订了一份为期50年的和约。这份和约虽然暂时稳定了东部边境，但也反映了帝国在长期战争后的疲惫状态。查士丁尼希望通过和平来恢复帝国的元气，但这一目标在短时间内难以实现。
562年，又一次针对查士丁尼一世的阴谋被破获。这一事件再次显示出帝国内部的不稳定和潜在的威胁。同年，圣索非亚大教堂在经过重建后再次建成，成为查士丁尼统治时期的重要成就之一。这座宏伟的建筑不仅是拜占庭建筑的杰作，也是查士丁尼个人权威和宗教信仰的象征。
565年11月14日，查士丁尼一世逝世，查士丁二世继位。查士丁尼的逝世标志着一个时代的结束。尽管他在位期间取得了许多军事和政治上的成就，但长期的战争和内忧外患也严重消耗了帝国的资源。查士丁二世继位后，帝国的局势迅速恶化，征服的地区大都丧失，斯拉夫人、保加尔人、阿瓦尔人等外敌不断入侵，进一步削弱了帝国的实力。