他自称为“葡萄牙和阿尔加维（Algarves）的国王，非洲海岸及其以外的君主，几内亚的领主，以及埃塞俄比亚、阿拉伯、波斯和印度的征服、航海和商业的领主”。

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在曼努埃尔一世统治期间，王权专制是主要的治理方式。

葡萄牙的国会（Cortes）在他统治期间只召开了四次，且每次都在国王的首都里斯本。

他对司法法庭和市政章程进行了改革，现代化了税收以及贡赋和权利的概念。

在他的统治下，王国现行法律被重新编纂，发布了《曼努埃尔法典》（Manueline Ordinances）。

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曼努埃尔一世是一个非常虔诚的人，投入大量葡萄牙收入派遣传教士前往新殖民地，其中包括弗朗西斯科·阿尔瓦雷斯（Francisco álvares），并赞助宗教建筑的建设，如杰罗尼莫斯修道院（Monastery of Jerónimos）。

曼努埃尔还努力促进对奥斯曼的另一次十字军东征。

在他统治初期，曼努埃尔放宽了在约翰二世统治下使犹太人几乎处于奴隶状态的条件。

然而，在1496年，曼努埃尔在寻求与阿拉贡的伊莎贝拉公主（Infanta Isabella of Aragon）结婚时，屈服于她父母费迪南德二世和伊莎贝拉一世的压力，颁布法令，要求拒绝洗礼的犹太人必须离开国家。

随后，在驱逐令的截止日期之前，他通过王室法令将所有犹太人转换为基督教。

那段时间在技术上结束了犹太人在葡萄牙的存在。

之后，所有改宗的犹太人及其后代将被称为“新基督徒”（New Christians），并给予三十年的宽限期，在此期间不允许对他们的信仰进行审查，这一期限后来延长至1534年。

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在1506年的里斯本大屠杀中，数千名被指控的犹太人遭到杀害。

曼努埃尔对骚乱的领导者进行了处决。

此外，曼努埃尔还下令驱逐葡萄牙的穆斯林，并以施压于西班牙的费迪南德和伊莎贝拉来结束他们王国对伊斯兰的宽容而闻名。

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